Z BioInf
Struktura chemiczna rapamycyny

Rapamycyna, znana również jako sirolimus, jest naturalnym laktonem makrocyklicznym, wyizolowanym z gleby na wyspie Wielkanocnej w latach 70-tych ubiegłego stulecia jako związek o aktywności przeciwgrzybiczej.[1] Syntetyzowany jest przez mikroorganizm o nazwie Streptomyces hygroscopicus. Rapamycyna jest inhibitorem kinazy mTOR (mechanistic target of rapamycin).[2][3] Do najważniejszych właściwości biologicznych tego inhibitora należą:

  • przeciwnowotworowe, hamowanie proliferacji i wzrostu komórek eukariotycznych,
  • immunosupresyjne poprzez hamowanie aktywacji i proliferacji limfocytów T oraz B,
  • hamowanie produkcji przeciwciał,
  • przeciwgrzybicze,
  • hamowanie produkcji cytokin poprzez selektywne blokowanie aktywacji transkrypcyjnej ich genów.

Właściwości bioaktywne rapamycyny są zależne od wiązania tego antybiotyku przez immunofiliny.

<jmol> <jmolApplet> <uploadedFileContents>1NSG.pdb</uploadedFileContents> </jmolApplet> </jmol>

Rapamycyna tworzy kompleks z białkiem FKBP12 (FK506-binding protein 12) oraz domeną FRB (FKBP12–rapamycin binding) kinazy mTOR.[4][5][6] Białka te oddziałują głównie z cząsteczką rapamycyny, natomiast bezpośrednie oddziaływanie FKBP12-mTOR ma minimalny wpływ na tworzenie kompleksu. Antybiotyk ten umożliwia zatem dimeryzację białka FKBP12 oraz domeny FRB. Kompleks rapamycyna–FKBP12 jest allosterycznym inhibitorem TORC1. Mechanizm inhibicji może być przynajmniej częściowo wyjaśniony poprzez blokowanie dostępu substratów do centrum aktywnego kinazy mTOR.[7][8][9][10] Odległość pomiędzy FKBP12 oraz mLST8 może zmniejszać się zaledwie do 8 Å, zamykając i tak wąską szczelinę prowadzącą do centrum aktywnego kinazy mTOR. Rapamycyna hamuje TORC1 w różnym stopniu w zależności od substratów reakcji fosforylacji (np. S6K1 vs. 4E-BP1), a także fosforylowanych aminokwasów.

Analogi chemiczne rapamycyny nazywane są rapalogami. Obecnie rapalogi znajdują się w fazie testów klinicznych jako potencjalne leki przeciwko chorobom nowotworowym, autoimmunologicznym (jak np. reumatoidalne zapalenie stawów), a także w transplantologii czy też leczeniu restenozy wieńcowej (używany w stentach DES). Testy kliniczne prowadzone są zarówno jako monoterapie, jak i terapie skojarzone. Działanie biologiczne rapalogów opiera się głównie o ich aktywność cytostatyczną. Zatem ich efektywność polega przede wszystkim na stabilizowaniu, a nie regresji choroby. Odpowiedzi w leczeniu guzów litych z użyciem rapalogów jako monoterapii są zwykle umiarkowane. Powyższe ograniczenia doprowadziły do rozwoju niskocząsteczkowych inhibitorów mTOR drugiej generacji.

Najważniejsze skutki uboczne stosowania rapamycyny m.in są konsekwencją osłabienia działania układu immunologicznego, a także ujemnego sprzężenia zwrotnego ze ścieżką PI3K/AKT w niektórych typach nowotworów. Są to:

  • podwyższone ryzyko nowotworów, głównie chłoniaków oraz nowotworów skóry
  • podwyższone ryzyko infekcji, w tym zagrażających życiu pacjenta,
  • toksyczność płucna - choroby śródmiąższowe płuc,
  • symptomy cukrzycopodobne.


Tabela 1: Rapalogi o znaczeniu klinicznym
rapalog przykłady badań klinicznych (na podstawie ClinicalTrials.gov, U.S. National Institutes of Health) nazwa leku wskazanie terapeutyczne firma (rok zatwierdzenia pierwszego wskazania)
rapamycyna (sirolimus) mięsak Kaposiego, chłoniaki, nowotwory związane ze stwardnieniem guzowatym (np.: podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy, naczyniakomięśniakotłuszczak), toczeń rumieniowaty układowy, autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek, rak odbytnicy, zaburzenia sercowo-naczyniowe, rak w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu), transplantologia nerki (w sprzężeniu z inhibitorami kalcyneuryny), guz desmoidalny, rak wątrobowokomórkowy, nerwiakowłókniakowatość typu 1, choroby autoimmunologiczne komórek krwi (pancytopenia, zespół limfoproliferacyjny, zespół Evana, pierwotna małopłytkowość immunologiczna, neutropenia, toczeń rumieniowaty układowy, nieswoiste zapalenia jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, anemia hemolityczna) Rapamune transplantologia nerki Pfizer
(FDA 1999
EMA 2001)
Sirolimus Zydus Pharmaceuticals
(FDA 2014)
temsirolimus (CCI-779) chłoniak rozlany z dużych komórek typu B (w sprzężeniu), nawracający chłoniak Hodgkina, rak w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu), guzy lite w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu), nowotwór piersi (w sprzężeniu), pierwotny chłoniak centralnego układu nerwowego, rak tarczycy (w sprzężeniu), rak kolczystokomórkowy głowy i szyi (w sprzężeniu), ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci (w sprzężeniu), chłoniak z obwodowych komórek T (w sprzężeniu), chłoniak z komórek płaszcza, jasnokomórkowy rak jajnika (w sprzężeniu), rak endometrium, chłoniak Hodgkina u dorosłych (w sprzężeniu) Torisel rak nerkowokomórkowy w zaawansowanym stadium, nawracający chłoniak z komórek płaszcza Pfizer
(FDA 2007
EMA 2007)
ewerolimus (RAD001) rak żołądka, chłoniaki, rak wątrobowokomórkowy, glejak, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi GVHD, zaawansowany rak pęcherza moczowego, metastatyczny rak przejściowokomórkowy, rak w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu), zaawansowane guzy lite (w sprzężeniu), metastatyczny rak nerkowokomórkowy (w sprzężeniu), rak piersi (monoterapia albo w sprzężeniu), nawracający wyściółczak u dzieci, transplantologia nerki (w sprzężeniu z inhibitorami kalcyneuryny), makroglobulinemia Waldenströma, zespół Sturge'a-Webera, stwardnienie guzowate, rak szyjki macicy, guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego i płuc Zortress (USA)
Certican (Europa)
Afinitor (onkologia)
transplantologia (nerki, wątroby, serca), rak nerkowokomórkowy w zaawansowanym stadium, nieoperacyjny podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy związany ze stwardnieniem guzowatym, nieoperacyjne postępujące guzy neuroendokrynne trzustki, postmenopauzalny nowotwór piersi (hormon-receptor-pozytywny i HER2-negatywny; w skojarzeniu z eksemestanem) Novartis
(FDA 2009
EMA 2009)
Evertor (onkologia)
Advacan (transplantologia)
Biocon
(Bangalore, India)
ridaforolimus (deforolimus, AP-23573, MK-8669) rak w zaawansowanym stadium (monoterapia albo w sprzężeniu), nowotwory pirsi (w sprzężeniu), rak endometrium (monoterapia albo w sprzężeniu), rak jajnika (w sprzężeniu), chłoniaki (w sprzężeniu), guzy lite w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu) Taltorvic (USA) wskazanie proponowane przez firmę: metastatyczne mięsaki tkanek miekkich i kości Merck Sharp and Dohme Corporation
(nie dopuszczony do obrotu przez FDA, 2012)
Jenzyl (Europa) Merck Sharp and Dohme Limited
(wniosek o dopuszczenie do obrotu wycofany przez firmę, 2012)


Literatura

  1. Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. The Journal of Antibiotics. 1975;28(10):721-6.
  2. Heitman J, Movva NR, Hall MN. Targets for cell cycle arrest by the immunosuppressant rapamycin in yeast. Science. 1991;253(5022):905–9.
  3. Zheng XF, Florentino D, Chen J, Crabtree GR, Schreiber SL. TOR kinase domains are required for two distinct functions, only one of which is inhibited by rapamycin. Cell. 1995;82:121-130.
  4. Brown EJ, Albers MW, Shin TB, Ichikawa K, Keith CT, Lane WS, Schreiber SL. A mammalian protein targeted by G1-arresting rapamycin-receptor complex. Nature. 1994;369(6483):756-8.
  5. Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH. RAFT1: a mammalian protein that binds to FKBP12 in a rapamycin-dependent fashion and is homologous to yeast TORs. Cell. 1994;78(1):35-43.
  6. Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, Williams JM, Dumont FJ, Wiederrecht G, Abraham RT. Isolation of a protein target of the FKBP12-rapamycin complex in mammalian cells. The Journal of Biological Chemistry. 1995;270(2):815-22.
  7. Choi J, Chen J, Schreiber SL, Clardy J. Structure of the FKBP12-rapamycin complex interacting with the binding domain of human FRAP. Science. 1996;273(5272):239-42.
  8. Liang J, Choi J, Clardy J. Refined structure of the FKBP12-rapamycin-FRB ternary complex at 2.2 A resolution. Acta Crystallographica. Section D, Biological Crystallography. 1999;55(Pt 4):736-44.
  9. Choo AY, Blenis J. Not all substrates are treated equally: implications for mTOR, rapamycin-resistance and cancer therapy. Cell Cycle. 2009;8(4):567-72.
  10. Yang H, Rudge DG, Koos JD, Vaidialingam B, Yang HJ, Pavletich NP. mTOR kinase structure, mechanism and regulation. Nature. 2013;497(7448):217-23.