Bortezomib
Bortezomib (kwas N-pyrazynokarbonylo-L-fenyloalanino-L-leucyno-boronowy; inne nazwy: PS-341, MLN-341, dipeptyd kwasy koronowego) to swoisty inhibitor szlaku ubikwitynowo-proteosomalnego (UPS). Ma zdolność szybkiego i odwracalnego hamowania UPS poprzez bezposrdenie oddziaływanie z kompleksem 26S i blokowanie jego aktywności. Wzór strukturalny cząsteczki bortezomibu przedstawia rysunek 1.
Bortezomib jest pierwszym inhibitorem proteasomu, który znalazł swoje kliniczne zastosowanie. Bortezomib okazał się skuteczny w leczeniu wielu typach nowotworów. W komórkach nowotworowych indukuje on bowiem apoptozę, której inicjacja związana jest z hamowaniem aktywności czynnika transkrypcyjnego NF-kB, jednego z głównych regulatorów przeżycia komórek. Zahamowanie aktywacji NH-kB wiąże się z blokowaniem ubikwitynacji i rozkładu cząsteczki IkB, która oddziałując z NF-kB uniemożliwia jego translokację do jądra komórkowego i udział w ekspresji genów. Zmniejszenie aktywności szlaku przeżycia (hamowanie czynników wzrostu, angiogenezy) zależnego od NF-kB skutkuje nasileniem aktywności szlaków proapoptotycznych. Schematyczna ilustracja działania bortezomibu na szlak NF-kB jest przedstawiona na rysunku 2.
Oprócz indukcji apoptozy, bortezomib zmniejsza ekspresję insulinopodobnego czynnika wzrostu I (IGF-1) i receptora IGF-1. Hamuje również indukowaną przez IL-6 aktywację szlaku Ras/Raf/MAPK co ogranicza wzrost komórek szpiczaka mnogiego. Poza szpiczakiem mnogim obecnie trwają liczne badania kliniczne dotyczące efektywności bortezomibu w innych typach nowotworów, zarówno w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym z lekami już wprowadzonymi do terapii. Przykłady badań klinicznych dotyczących bortezomibu w leczeniu chłoniaków nieziarniczych przedstawia rysunek 3.
Bortezomib jest skuteczny i pozwala statystycznie istotnie wspomagać eliminację nowotworów. Niestety po około roku terapii bortezomibem u około 60% chorych w komórkach nowotworowych rozwija się oporność na efekty jego działania. Ponadto, podawanie bortezomibu obarczone jest efektami ubocznymi, do których należą neuropatia obwodowa, trombocytopenia, anemia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, zwiększenie stężenia jonów wapnia. Stąd też poszukiwanie bardziej zaawansowanych leków i inhibitorów proteasomu nowej generacji, takich jak carfilzomib i marizomib.
Piśmiennictwo: