(→Kinaza JAK2) |
(→Kinaza JAK2) |
||
Linia 12: | Linia 12: | ||
|- style="color:blue" | |- style="color:blue" | ||
| rejon zawiasowy | | rejon zawiasowy | ||
− | | 929-935 (MEYLPYG) | + | | 929-935<br>(MEYLPYG)</br> |
| rowspan=4|[[Image: JAK2-Rysunek1.png|thumb|center]] | | rowspan=4|[[Image: JAK2-Rysunek1.png|thumb|center]] | ||
|- style="color:magenta" | |- style="color:magenta" | ||
| pętla glicynowa | | pętla glicynowa | ||
− | | 856-861 (GKGNFG) | + | | 856-861<br>(GKGNFG)</br> |
|- style="color:red" | |- style="color:red" | ||
| pętla katalityczna (motyw PTK – Protein Tyrosine Kinase active-site signature) | | pętla katalityczna (motyw PTK – Protein Tyrosine Kinase active-site signature) | ||
− | | 972-984 (YIHRDLATRNILV) | + | | 972-984<br>(YIHRDLATRNILV)</br> |
|- style="color:green" | |- style="color:green" | ||
| pętla aktywacyjna (z motywami DFG 994-996 i APE 1022-1024 oraz autofosforylowaną parą tyrozyn Y1007/Y1008) | | pętla aktywacyjna (z motywami DFG 994-996 i APE 1022-1024 oraz autofosforylowaną parą tyrozyn Y1007/Y1008) | ||
− | | 994-1024 ( | + | | 994-1024<br>(DFGLTKVLPQDKEYY<br>KVKEPGESPIFWYAPE)</br> |
|} | |} |
Wersja z 16:58, 12 maj 2014
Kinaza JAK2
Kinaza JAK2 należy do rodziny niereceptorowych tyrozynowych kinaz białkowych JAK. Kinaza ta jest częścią ścieżek sygnalnych JAK2/STAT3/5 (Signal Transducer and Activator of Transcription) i uczestniczy w transdukcji sygnałów zewnątrzkomórkowych za pośrednictwem cytokin, czynników wzrostu i hormonów. Ma typową dla białek JAK czterodomenową budowę - od C-końca można wyróżnić następujące domeny: JH1, JH2, SH2 oraz FERM. Domena JH1 (aminokwasy 835 do 1132, PubMed NM 004972) kinazy JAK2 jest typową dla komórek eukariotycznych domeną katalityczną o aktywności kinazy tyrozynowej (PTK - Protein Tyrosine Kinase). Spełnia ona trzy kluczowe role: wiązanie i pozycjonowanie donora reszty fosforanowej (ATP, GTP) w kompleksie z dwuwartościowymi kationami (Mg2+, Mn2+), wiązanie i pozycjonowanie substratu peptydowego, a także transfer γ-fosforanu na aminokwas akceptorowy.
Pierwsza poznana struktura domeny kinazowej JAK2 to struktura krystalograficzna kompleksu tej domeny z inhibitorem CMP6 (Lucet et al. 2006). Ma ona typową dla kinaz dwupłatową budowę z płatem N-terminalnym (aminokwasy 840-931) oraz C-terminalnym (932-1132). Pierwszy płat jest złożony z pięciu antyrównoległych wstążek beta i jednej helisy alfa (αC). Drugi natomiast jest zbudowany z ośmiu helis alfa (αD-αK) i trzech par antyrównoległych wstążek beta (β7-β8, β6-β9, β10-β11). Centrum aktywne, wraz z miejscem wiązania cząsteczki ATP, znajduje się w kieszeni pomiędzy płatami, które połączone są tzw. regionem zawiasowym. Pętla aktywacyjna również (aminokwasy 994-1023) uczestniczy w wiązanu substratów reakcji fosforylacji: cząsteczki ATP oraz białka. Autofosforylacja tyrozyny 1007 oraz 1008 działa jak molekularny przełącznik aktywności fosforylacyjnej kinazy JAK2. W wyniku autofosforylacji Tyr1007 oraz Tyr1008 dochodzi do otwarcia pętli aktywacyjnej i przesunięcia motywu DFG (aminokwasy 994-996), oddziałującego z jonami Mg2+, w pobliże centrum aktywnego. Autofosforylacja umożliwia ponadto wiązanie wielu białek regulatorowych, jak SOCS czy PTP. Pętla insercyjna (aminokwasy 1056-1078), charakterystyczna dla wszystkich domen kinazowych JAK, przypuszczalnie zaangażowana jest w regulację fosforylacji tych białek.
fragment struktury | aminokwasy | struktura kompleksu domeny kinazowej JAK2 z inhibitorem CMP6 (kod PDB: 2B7A) |
---|---|---|
rejon zawiasowy | 929-935 (MEYLPYG) |
|
pętla glicynowa | 856-861 (GKGNFG) | |
pętla katalityczna (motyw PTK – Protein Tyrosine Kinase active-site signature) | 972-984 (YIHRDLATRNILV) | |
pętla aktywacyjna (z motywami DFG 994-996 i APE 1022-1024 oraz autofosforylowaną parą tyrozyn Y1007/Y1008) | 994-1024 (DFGLTKVLPQDKEYY KVKEPGESPIFWYAPE) |