Z BioInf
Skocz do: nawigacja, szukaj

Kinaza mTOR

mTOR (mechanistic target of rapamycin, mammalian target of rapamycin) jest kinazą białkową serynowo-treoninową (EC 2.7.11.1) zdolną do wiązania kompleksu rapamycyny z białkiem FKBP12 (FK506-binding protein 12).[1] Stąd wywodzi się inna nazwa mTOR - FRAP1 (FKBP12-rapamycin complex associated protein 1). Należy do rodziny kinaz PIKK - kinaz spokrewnionych z kinazą fosfatydyloinozytolu (phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase). Jest białkiem wielodomenowym o ciężarze cząsteczkowym 288.9 kDa. Od N-końca wyróżnić można następujące domeny: powtórzenia HEAT (Huntingtin-EF2-A subunit of PP2A-TOR1, aminokwasy 1-1512), FAT (FRAP-ATM-TRAP, 1513-1910), FRB (FKBP12 rapamycin binding, 2015-2114), domena kinazowa (2181-2431), NR (negative regulatory) oraz FATC (FRAP-ATM-TRAP C-terminal, 2517-2549). HEAT jest domeną zbudowaną z powtórzeń α-helis tworzących prawoskrętną superhelisę (jest to tzw. armdillo-like fold). Rozbudowana powierzchnia domeny HEAT umożliwia efektywne oddziaływanie z cząsteczkami makromolekuł białek czy kwasów nukleinowych. Domena FRB tworzy α-helikalną strukturę wiążącą rapamycynę. Domena katalityczna kinazy mTOR jest funkcjonalną białkową kinazą serynowo/treoninową. Jej sekwencja wykazuje wysoki stopień podobieństwa do kinaz fosfatydyloinozytolu.

mTOR współtworzy w komórce dwa kompleksy białkowe o odmiennych funkcjach: TORC1 oraz TORC2. Jedynie pierwszy z nich jest hamowany przez rapamycynę.[2]

Tabela 1: Najważniejsze podjednostki kompleksów TORC1 oraz TORC2
TORC1 TORC2
mTOR
MLST8
RAPTOR RICTOR
AKT1S1/PRAS40 PRR5
- MAPKAP1
DEPTOR

Kinaza mTOR integruje ścieżki sygnałowe kontrolujące wzrost, proliferację czy metabolizm komórki w odpowiedzi na sygnały pochodzące od hormonów, czynników wzrostu, składników odżywczych czy statutu energetycznego komórki. Aktywacja TORC1 polega na fosforylacji czynników wymiany nukletydów guaninowych: TSC1 oraz TSC2, co prowadzi do aktywacji GTPazy RHEB, a w konsekwencji - aktywności kinazwej kompleksu TORC1. Fosforylacja na Ser1261, która umożliwia autofosforylację, jest stymulowana insuliną i zależna od obecności aminokwasów. Aktywacja TORC1 przez aminokwasy wymaga przemieszczenia kompleksu do lizosomów, zależnego od GTPaz RAG (RRAGA, RRAGB, RRAGC, RRAGD). TORC1 jest hamowany w warunkach niskiego poziomu energetycznego komórki, a także hipoksji poprzez aktywację PRKAA1 i REDD1.


Najważniejsze procesy regulowane przez mTOR to:

  1. biosynteza białek - poprzez fosforylowanie takich regulatorów translacji, jak: 4E-BP1 (eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E)-binding protein 1) oraz S6K1 (S6 kinase 1)[3];
  2. biosynteza lipidów - poprzez fosforylowanie czynników transkrypcyjnych SREBP1/2 (sterol regulatory element-binding protein 1/2)[4];
  3. produkcja ATP i ekspresja genów enzymów glikolitycznych - poprzez aktywację czynnika HIF1α[5];
  4. angiogeneza - poprzez aktywację HIF1α i ekspresję VEGF (vascular endothelial growth factor)[6];
  5. autofagia (regulacja negatywna) - poprzez fosforylowanie i supresję kompleksu ULK1/Atg13/FIP200 (unc-51-like kinase 1/mammalian autophagy-related gene 13/focal adhesion kinase family-interacting protein of 200 kDa)[7];
  6. tworzenie lizosomów - poprzez czynnik transkrypcyjny TFEB i ekspresję genów białek lizosomalnych[8].

Zobacz też

[9]

Literatura

  1. ↑ Heitman J, Movva NR, Hall MN. Targets for cell cycle arrest by the immunosuppressant rapamycin in yeast. „Science”. 253. 5022, s. 905–9, 1991. 
  2. ↑ Zheng XF, Florentino D, Chen J, Crabtree GR, Schreiber SL. TOR kinase domains are required for two distinct functions, only one of which is inhibited by rapamycin. „Cell”. 82, s. 121-130, 1995. 
  3. ↑ Ma XM, Blenis J. Molecular mechanisms of mTOR-mediated translational control. „Nature Reviews Molecular Cell Biology”. 10. 5, s. 307-318, 2009. 
  4. ↑ Laplante M, Sabatini DM. An emerging role of mTOR in lipid biosynthesis. „Current Biology”. 19. 22, s. R1046-R1052, 2009. 
  5. ↑ Duvel K, Yecies JL, Menon S, Raman P, Lipovsky AI, Souza AL, Triantafellow E, Ma Q, Gorski R, Cleaver S, Heiden MGV, MacKeigan JP, Finan PM, Clish CB, Murphyemail LO, Manningemail BD. Activation of a metabolic gene regulatory network downstream of mTOR complex 1. „Current Biology”. 39. 2, s. 171-183, 2010. 
  6. ↑ Falcon BL, Barr S, Gokhale PC, Chou J, Fogarty J, Depeille P, Miglarese M, Epstein DM, McDonald DM. Reduced VEGF production, angiogenesis, and vascular regrowth contribute to the antitumor properties of dual mTORC1/mTORC2 inhibitors. „Cancer Research”. 71. 5, s. 1573-83, 2011. 
  7. ↑ Ganley IG, Lam du H, Wang J, Ding X, Chen S, Jiang X. ULK1.ATG13.FIP200 complex mediates mTOR signaling and is essential for autophagy. „Journal of Biological Chemistry”. 284. 18, s. 12297-305, 2009. 
  8. ↑ Settembre C, Zoncu R, Medina DL, Vetrini F, Erdin S, Erdin S, Huynh T, Ferron M, Karsenty G, Vellard MC, Facchinetti V, Sabatini DM, Ballabio A. A lysosome-to-nucleus signalling mechanism senses and regulates the lysosome via mTOR and TFEB. „EMBO Journal”. 31. 5, s. 1095-108, 2012. 
  9. ↑ Błąd rozszerzenia cite: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Laplante and Sabatini 2012
Źródło: „https://dworkowa.imdik.pan.pl/mediawiki/index.php?title=MTOR&oldid=1405”