Metotreksat
Metotreksat (MTX, kwas 4-amino-N10-metylofoliowy) to lek z grupy antymetabolitów, analog kwasu foliowego. Kwas foliowy i jego pochodne są niezbędnym elementem metabolizmu, spełniając funkcję koenzymów w reakcjach przenoszenia grup jednowęglowych w procesie syntezy zasad purynowych i pirymidynowych. Przed włączeniem w reakcję, kwas foliowy ulega redukcji do kwasu tetrahydrofoliowego (H4-folianu). Reakcja jest katalizowana przez reduktazę dihydrofolianową, z którą MTX, wiąże się 10000 razy silniej niż naturalny metabolit, powodując zablokowanie aktywności enzymu. MTX blokuje kompetycyjnie działanie syntazy tymidylowej, katalizującej przekształcenie uracylu w pochodną tyminy. W niektórych typach komórek MTX ulega modyfikacji poprzez dodanie grup glutaminowych z udziałem syntetazy folianowo-glutaminowej. Ta modyfikacja pozytywnie zmienia siłę działania leku. Obecność grup glutaminowych zwiększa retencję substancji w komórce i umożliwia blokowanie aktywności dehydrogenazy tetrahydrofolianowej, a także transformylazy rybonukleotydu 5-aminoimidazolo-karboksyamidu, ostatniego enzymu w cyklu syntezy puryn. Zahamowanie syntezy puryn i pirymidyn prowadzi do zahamowania wzrostu i skierowania komórek na drogę apoptozy. Oprócz działania proapoptotycznego, MTX i jego glutaminowe pochodne hamują odpowiedź immunologiczną poparzez uwalniane adenozyny z komórek wykazujących ekspresję ekto-5’-nukleotydazy.
MTX jest wydalany z moczem: 50-80% w ciągu pierwszych 12 godzin, 75-90% w ciągu 48 godzin. Lek nie podlega filtracji ale jest aktywnie wydzielany przez komórki cewek nerkowych. Efektywność usuwania MTX jest uzależniona od sprawności nerek. Obniżenie ich możliwości metabolizowania zwiększa retencję MTX w organizmie i nasila tym samym jego cytotoksyczne efekty.
MTX znalazł szerokie zastosowanie w leczeniu, z czego najczęściej stosowany jest w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Jego podanie powstrzymuje rozwój choroby poprzez blokowanie różnych elementów reakcji zapalnej. Ponadto, MTX jest skuteczny w leczeniu układowej postaci tocznia rumieniowatego (SLE), u pacjentów wymagających przeszczepu szpiku oraz u kobiet z zespołem Feltiego. Podaje się go również jako element chemioterapii nowotworowej.
Podawanie metotreksanu obarczone jest występowaniem niekorzystnych efektów ubocznych, na które najbardziej narażone są komórki o szybkim potencjale proliferacyjnym: nabłonek przewodu pokarmowego, komórki naskórka, komórki szpiku kostnego. Polekowe uszkodzenie nabłonka przewodu pokarmowego prowadzi do rozwoju stanów zapalnych, owrzodzeń, nudności, wymiotów a czasem dochodzi nawet do perforacji jelita. Niekorzystne efekty podawania MTX dotyczą także wątroby a jego długotrwale stosowanie może doprowadzić do jej zwłóknienia i marskością. Odwracalne uszkodzenia powoduje MTX w nerkach, konkretnie w kanalikach nerkowych. Nierzadko występują także ubytkami ze strony układu nerwowego objawiające się zaburzeniami świadomości, mowy, porażenia i drgawki.