Cyklofosfamid (CTX) jest zaliczany do grupy leków alkilujących, których prekursorem była mechloretamina, zastosowana po raz pierwszy u pacjentów reumatoidalnym zapaleniem (RZS) stawów w 1951 roku. Pomimo upływu wielu lat, CTX jest nadal ważnym narzędziem terapeutycznym u wielu chorych, w tym na choroby nowotworowe (szpiczak mnogi, ziarnica złośliwa, białaczka, rak sutka, drobnokomórkowy rak płuc, rak trzonu macicy, mięsaki), RZS i innych chorobach autoimmunologicznych oraz po przeszczepach narządów w celu uzyskania immunosupresji. CTX nie jest aktywny metabolicznie. Podany doustnie łatwo się wchłania. Około 14% CTX wiąże się z białkami, 20% jest wydalanych w niezmienionej postaci przez nerki w ciągu 24 h. Aktywacja leku następuje w wątrobie przy udziale oksydazy cytochromu P450. W wyniku reakcji powstaje 4-hydroksycyklofosfamid, który podlega dalszym przekształceniom z wytworzeniem aktywnych i nieaktywnych metabolitów leków. Formy nieaktywne to: 4-ketocyklofosfamid i karboksyfosfamid. Formy aktywne to iperyt fosforoamidowy oraz akroleina. Akroleina jest substancją o silnym działaniu toksycznym w odniesieniu do pęcherza moczowego. Poza wątrobą, niewielka pula CTX ulega metabolizowaniu w komórkach serca i płuc. Cyklofosfamid wykazuje działanie immunosupresyjne, cytotoksyczne oraz przeciwzapalne. Schematyczna ilustracja metabolizmu CTX jest przedstawiona na rysunku 1.
Rysunek 1. Schematyczna ilustracja metabolizmu cyklofosfamidu (źródło: http://pml.strefa.pl/ePUBLI/132/15.pdf).
Cytotoksyczne działanie CTX warunkuje zastosowanie leku w terapii przeciwnowotworowej. Mechanizm cytotoksyczności opiera się na oddziaływaniu kowalencyjnym grup alkilowych aktywnych metabolitów CTX z nicią DNA, które prowadzi do jej uszkodzenia, pęknięcia i w efekcie śmierci komórki. Poza DNA procesowi alkilacji podlegają inne struktury komórkowe, czemu może zapobiec podwyższenie potencjału antyoksydacyjnego komórki. Alkilacja DNA jest jednym z najpoważniejszych efektów ubocznych podawania CTX, skutkujący rozwojem białaczek, uszkodzeniem procesu oogenezy i spermatogenezy. Działanie immunosupresyjne CTX opiera się na efektach cytotoksycznego oddziaływania na limfocyty T i B w fazie ich proliferacji, z czego większemu uszkodzeniu ulegają limfocyty B. Skutkiem jest upośledzenie zarówno odpowiedzi humoralnej jak i komórkowej. Jak wspomniano powyżej, podawanie w terapii cyklofosfamidu jest obarczone dużym nasileniem efektów niepożądanych, rozwijających się nawet wiele lat po zaprzestaniu podawania leku. Do najczęstszych efektów niepożądanych, przekraczających 10% pacjentów należą: leukopenia, krwotoczne zapalenie pęcherza, łysienie, uszkodzenia materiału genetycznego i bezpłodność zarówno wśród mężczyzn jak i kobiet. Ponadto stwierdza się występowanie anemii, trombocytopenii, zapalenia błon śluzowych jamy ustnej, zakażenia Hermes zoster, zapalenia płuc, stawów, sepsy, mięsaka pęcherza moczowego, rozwój białaczek i chłoniaków.
Piśmiennictwo:
1. http://pml.strefa.pl/ePUBLI/132/15.pdf
2. http://www.baxter.com.pl/downloads/charakterystyki/Oncology/Endoxan_50mg.pdf