| Linia 7: | Linia 7: | ||
Etiopatogeneza komórek rozpoczyna się od ich unieśmiertelnienia w następstwie translokacji chromosomowych w obrębie genów łańcucha ciężkiego immunoglobuliny oraz somatycznych mutacji powodujących zestawienie sekwencji wzmacniających genów immunoglobulin z onkogenami. Translokacje genów łańcucha ciężkiego immunoglobulin występują w około 70 % przypadków choroby. W obrazie molekularnym ontogenezy szpiczaka obserwuje się deregulację cyklin D1, D2 i D3. Połowa chorych wykazuje nadekspresję cykliny D1, 45% cykliny D2, u 8% obu cyklin a u 3% występuje nadekspresja cykliny D3. Pierwotna translokacja Ig skutkuje ekotopową ekspresją onkogenów (CCND1, CCND3, FGFR3/MMset/c-maf), co powoduje proliferację długożyjącej populacji plazmocytów. Następnie wtórne mutacje obejmują często gen MYC i mutacje/delecje p53. Zmiany genu MYC są bardzo zróżnicowane i istnieje wiele wariantów abberacji chromosomowych, które je warunkują. Schematycznie przedstawia je rysunek 2. Na podstawie obecności lub nieobecności specyficznych zaburzeń genetycznych wyróżnia się szpiczaka z lub bez hiperdiploidią. | Etiopatogeneza komórek rozpoczyna się od ich unieśmiertelnienia w następstwie translokacji chromosomowych w obrębie genów łańcucha ciężkiego immunoglobuliny oraz somatycznych mutacji powodujących zestawienie sekwencji wzmacniających genów immunoglobulin z onkogenami. Translokacje genów łańcucha ciężkiego immunoglobulin występują w około 70 % przypadków choroby. W obrazie molekularnym ontogenezy szpiczaka obserwuje się deregulację cyklin D1, D2 i D3. Połowa chorych wykazuje nadekspresję cykliny D1, 45% cykliny D2, u 8% obu cyklin a u 3% występuje nadekspresja cykliny D3. Pierwotna translokacja Ig skutkuje ekotopową ekspresją onkogenów (CCND1, CCND3, FGFR3/MMset/c-maf), co powoduje proliferację długożyjącej populacji plazmocytów. Następnie wtórne mutacje obejmują często gen MYC i mutacje/delecje p53. Zmiany genu MYC są bardzo zróżnicowane i istnieje wiele wariantów abberacji chromosomowych, które je warunkują. Schematycznie przedstawia je rysunek 2. Na podstawie obecności lub nieobecności specyficznych zaburzeń genetycznych wyróżnia się szpiczaka z lub bez hiperdiploidią. | ||
| − | [[Image:Szpiczakmnogi2.gif|thumb|center|800px| Rysunek 2. Translokacje genu c-MYC jako przykład abberacji chromosomowych wykrywanych w szpiczaku mnogim. A) Chromosom prawidłowy nr 8 z prawidłowym genem c-MYC (8q24) i 14 z genem łańcucha ciężkiego immunoglobuliny (IgH) zakończony regionem wzmacniającym na końcu 3’ (CH) i regionem telomerowym V (VH). B, C) Translokacje pomiędzy chromosomem 8 I 14, D) Inne przykłady translokacji zdiagnozowane w szpiczaku mnogim (źródło: http://www.nature.com/nrc/journal/v2/n3/fig_tab/nrc746_F2.html). | + | [[Image:Szpiczakmnogi2.gif|thumb|center|800px| Rysunek 2. Translokacje genu c-MYC jako przykład abberacji chromosomowych wykrywanych w szpiczaku mnogim. A) Chromosom prawidłowy nr 8 z prawidłowym genem c-MYC (8q24) i 14 z genem łańcucha ciężkiego immunoglobuliny (IgH) zakończony regionem wzmacniającym na końcu 3’ (CH) i regionem telomerowym V (VH). B, C) Translokacje pomiędzy chromosomem 8 I 14, D) Inne przykłady translokacji zdiagnozowane w szpiczaku mnogim (źródło: http://www.nature.com/nrc/journal/v2/n3/fig_tab/nrc746_F2.html).]] |
Sekwencje zmian genetycznych towarzyszących zaawansowaniu choroby nowotworowej szpiczaka przedstawia rysunek 3. | Sekwencje zmian genetycznych towarzyszących zaawansowaniu choroby nowotworowej szpiczaka przedstawia rysunek 3. | ||
| − | [[Image:Szpiczakmnogi3.gif|thumb|center|800px| Rysunek 3. Ilustracja zmian genetycznych towarzyszących progresji szpiczaka mnogiego (źródło: http://www.nature.com/nrc/journal/v2/n3/fig_tab/nrc746_F4.html). | + | [[Image:Szpiczakmnogi3.gif|thumb|center|800px| Rysunek 3. Ilustracja zmian genetycznych towarzyszących progresji szpiczaka mnogiego (źródło: http://www.nature.com/nrc/journal/v2/n3/fig_tab/nrc746_F4.html).]] |
Komórki szpiczaka zakłócają homeostazę komórek zrębu (komórek hemopoetycznych i komórek niehemopoetycznych) oraz macierzy pozakomórkowej. Poza tym komórki nowotworowe indukują zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio sygnały w szpiku kostnym, które z kolei powodują proliferację komórek szpiczaka mnogiego, przeżycie, migrację i lekooporność,odwrotną regulację immunologiczną, angiogenezę oraz resorpcję kości. Schemat wymienionych oddziaływań jest przedstawiony na rysunku 4. | Komórki szpiczaka zakłócają homeostazę komórek zrębu (komórek hemopoetycznych i komórek niehemopoetycznych) oraz macierzy pozakomórkowej. Poza tym komórki nowotworowe indukują zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio sygnały w szpiku kostnym, które z kolei powodują proliferację komórek szpiczaka mnogiego, przeżycie, migrację i lekooporność,odwrotną regulację immunologiczną, angiogenezę oraz resorpcję kości. Schemat wymienionych oddziaływań jest przedstawiony na rysunku 4. | ||
Aktualna wersja na dzień 07:32, 5 kwi 2013
Szpiczak mnogi
Szpiczak mnogi lub plazmocytowy (multiple myeloma, MM) to nieuleczalny nowotwór hematologiczny, wywodzący się z niekontrolowanego rozrostu komórek prekursorowych limfoidalnej linii B-komórkowej. Kolejne etapy rozwoju szpiczaka obrazuje rysunek 1.
Szpiczak stanowi około 1% wszystkich nowotworów i 15 % hemocytopatii. MM występuje głównie w podeszłym wieku a mediana wieku zachorowania wynosi 60-70 lat. W ostatnich latach obserwuje się jednak narastającą tendencję do obniżania wieku zachorowania i coraz częściej spotykani są pacjenci poniżej 60 roku życia. Etiologia MM nie jest do końca poznana a wśród czynników sprzyjających zachorowaniu wymienia się narażenie na promieniowanie jonizujące, azbest i benzen. Diagnostyka MM jest łatwa dzięki obecności w surowicy lub moczu specyficznej monoklonalnej immunoglobuliny wytwarzanej przez patologiczne plazmocyty. Do objawów szpiczaka mnogiego należą: osteoliza kości, bóle kości, polineuropatia obwodowa, zespół nadlepkości związany z produkcją immunoglobulin, osłabienie odporności, anemia. Etiopatogeneza komórek rozpoczyna się od ich unieśmiertelnienia w następstwie translokacji chromosomowych w obrębie genów łańcucha ciężkiego immunoglobuliny oraz somatycznych mutacji powodujących zestawienie sekwencji wzmacniających genów immunoglobulin z onkogenami. Translokacje genów łańcucha ciężkiego immunoglobulin występują w około 70 % przypadków choroby. W obrazie molekularnym ontogenezy szpiczaka obserwuje się deregulację cyklin D1, D2 i D3. Połowa chorych wykazuje nadekspresję cykliny D1, 45% cykliny D2, u 8% obu cyklin a u 3% występuje nadekspresja cykliny D3. Pierwotna translokacja Ig skutkuje ekotopową ekspresją onkogenów (CCND1, CCND3, FGFR3/MMset/c-maf), co powoduje proliferację długożyjącej populacji plazmocytów. Następnie wtórne mutacje obejmują często gen MYC i mutacje/delecje p53. Zmiany genu MYC są bardzo zróżnicowane i istnieje wiele wariantów abberacji chromosomowych, które je warunkują. Schematycznie przedstawia je rysunek 2. Na podstawie obecności lub nieobecności specyficznych zaburzeń genetycznych wyróżnia się szpiczaka z lub bez hiperdiploidią.
Sekwencje zmian genetycznych towarzyszących zaawansowaniu choroby nowotworowej szpiczaka przedstawia rysunek 3.
Komórki szpiczaka zakłócają homeostazę komórek zrębu (komórek hemopoetycznych i komórek niehemopoetycznych) oraz macierzy pozakomórkowej. Poza tym komórki nowotworowe indukują zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio sygnały w szpiku kostnym, które z kolei powodują proliferację komórek szpiczaka mnogiego, przeżycie, migrację i lekooporność,odwrotną regulację immunologiczną, angiogenezę oraz resorpcję kości. Schemat wymienionych oddziaływań jest przedstawiony na rysunku 4.
Leczenie szpiczaka mnogiego oparte jest współcześnie o trzy leki: talidomid, lenalidomid i bortezomib. Talidomid (TAL) hamuje angiogenezę mikrośrodowiska szpiku, wywołuje apoptozę komórek szpiczakowych. Poza efektem antyangiogennym TAL moduluje molekuły adhezyjne na powierzchni komórek szpiczaka i komórek podścieliska szpiku. Stymuluje także limfocyty T i zwiększa odsetek komórek NK. Z kolei efekt przeciwszpiczakowy lenalidomidu obejmuje przerwanie kontaktu komórek szpiczakowych z mikrośrodowiskiem szpiku, zahamowanie cyklu komórkowego i indukcję apoptozy w komórkach szpiczaka. Bortezomib natomiast wywiera wielokierunkowe działanie na mechanizmy regulacyjne komórek nowotworowych i w konsekwencji hamuje ważne procesy odpowiedzialne za proliferację komórek szpiczakowych.
Piśmiennictwo: