Energia swobodna (metody)

Energia swobodna (metody)

Wiązanie białko-ligand - często modelowany pierwszy etap komputerowo-wspomaganego projektowania leków - wydaje się być prostym zjawiskiem asocjacji dwóch cząsteczek. Ważne jest, aby zdać sobie sprawę dlaczego nie jesteśmy jeszcze w stanie "projektować" leków tak jak mosty czy samochody. We wszystkich tych przypadkach (projektowanie leków, mosty, samochody), opis fizyczny jest znany. Niestety, dokładność wymagana przy obliczaniu energii swobodnej wiązania liganda jest zaskakująco wysoka - co najmniej 1 kcal/mol (choć właściwie dokładność poniżej 0,5 kcal/mol odpowiadałaby dokładności eksperymentalnej, a zatem - być może - wymaganej przez biologię). Taka dokładność jest ekstremalnie trudna do uzyskania, o ile w ogóle możliwa. I gdyby udało się odnaleźć metodę o takiej dokładności, bylibyśmy świadkami rewolucji w projektowaniu leków.

Początki i rozwój

Teoria, na której komputerowe metody wyznaczania energii swobodnej wyrastają, powstała na początku XX wieku i rozwijana jest do dzisiaj. Jednak nawet bardzo uproszczone narzędzia estymacji energii swobodnej długo nie mogły powstać z powodu ograniczeń mocy obliczeniowej komputerów.

John Kirkwood [1] położył podwaliny pod przyszłe uogólnione metody wyznaczania energii swobodnej - teorię perturbacyjną (FEP) oraz całkowanie termodynamiczne (TI). Posługując się ówczesnymi zdobyczami mechaniki statystycznej, Kirkwood zaproponował koncepcję współrzędnej reakcji, czy też: parametru porządku, tzn. ogólnego sposobu opisu przebiegu reakcji, którą Kirkwood posłużył się do zdefiniowania zmiany w energii swobodnej między dwoma stabilnymi stanami układu.

Blisko 20 lat później Robert Zwanzig [2] wykorzystał podejście perturbacyjne do wyznaczenia zmian energii swobodnej modelowych atomów, które oddziaływały ze sobą za pomocą prostego, aczkolwiek niefizycznego, potencjału przyciągającego. Rozwinięcie w wysokich temperaturach zaproponowane przez Zwanziga dla prostych apolarnych gazów stało się bazą dla przyszłej metody FEP. Chociaż należy wspomnieć, że już Lew Landau [3] podał w swoim podręczniku Fizyka statystyczna proste wyprowadzenie podstawowego równania wykorzystywanego w FEP już w 1938 roku.

Snippets:

Zauważ, że energia potencjalna układu złożonego z atomów powinno sie, formalnie, wyznaczać za pomocą metod mechaniki kwantowej. Jednak założymy dla uproszczenia, że układ jest klasyczny (złożony z kulek i sprężynek, których oddziaływanie zawiera się w Φ).

Literatura

1. Statistical Mechanics of fluid Mixtures. J. Chem. Phys. 1935, 3, 300, J. G. Kirkwood.
2. High-temperature equation of state by a perturbation method. I. Nonpolar gases J. Chem. Phys. 1954, 22, 1420--1426, R. Zwanzig.
3. Statistical physics, Clarendon: Oxford, 1938, L. D. Landau.